血液腫瘍病理学

ヒトの造血細胞分化

造血幹細胞(hematopoietic stem cell:HSC)は自己複製能と多分化能をもち,骨髄に存在し体内の造血系を一生涯にわたり維持する.
造血幹細胞の分化の経路には,造血幹細胞を頂点とし成熟した血液細胞を終点とするヒエラルキーの存在していることがわかっている.この分化経路を明らかにすることは,血液細胞の自己複製や分化の分子機構を明らかにするうえでの基礎的な知見となり,骨髄移植における医療技術の向上のためにも非常に重要であると考えられる. 

 

造血細胞分化モデル- 古典的分化モデルからミエロイド基本型モデルへの書き換え.

hematopoiesis-Kawano.jpg

従来から血液学テキストに採用されている,骨髄・赤芽球系細胞とリンパ球系の分岐が造血幹細胞から第一段階におこるとされる概念を表した古典的造血細胞分化モデルの図は修正が必要*1であり, それに代わるミエロイド基本型モデル*2が提唱されて20年あまりが経過している. いまだに古典的造血細胞分化モデルの図をすくなからず見かける(2021/1月現在 Wikipediaの造血図もこの古典的造血モデルを掲載している. )ことがあるが,

赤芽球・巨核球の系列と, 骨髄球・単球・リンパ球系列の分化の方向付けが最初におこるという概念が専門家の間ではコンセンサスを得ている. (→ミエロイド基本型モデルの図) *3

この概念は血球分化調節に関わる転写因子, 造血因子機能に関するマウスモデル解析から提唱されたが, 最近の研究技術進歩によりヒト造血機構にも当てはまることが示されている. *4

 

古典的造血モデルの定説が生まれたのは、1997 年にリンパ球系共通前駆細胞(CLP)が報告されたこと*5 がきっかけになっている.報告では,リンパ球系共通前駆細胞からはNK 細胞だけでなくB 細胞やT 細胞も産生されたが、骨髄球系の細胞は生じなかった。2000年には同じ研究グループが骨髄球系共通前駆細胞(CMP)を見つけ*6 ,リンパ球系細胞と骨髄球系細胞へ対称的に枝分かれする血球分化の系列図が作られた。これが, 古典的造血モデルの造血過程における血球分化の定説となった.(図 古典的造血モデル)この定説では, リンパ球系共通前駆細胞は骨髄から胸腺へ移動してT 細胞への分化を開始すると予測されていた。ところが、胸腺へ移動した大部分の細胞はリンパ球系共通前駆細胞には似ておらず, もっと初期の造血前駆細胞の特徴をもっていることが後に報告され*7従来の定説に疑問が出てきた。

 

ミエロイド基本型モデル*8*9*10

  • Multilineage progenitor assay(Kawano et al.*2): 血液系前駆細胞を一個づつ培養しT, B, 食細胞への分化を調べられるアッセイ. 胸腺組織と種々のサイトカインを加えて培養する. 分化細胞はFlow cytometryをもちいて調べる.
     
  • MLPアッセイにより, マウス胎仔造血前駆細胞を一個づつしらべると,Tリンパ球と食細胞(ミエロイド細胞), Bリンパ球と食細胞に分化する前駆細胞はあるが, T,Bリンパ球へ分化する共通前駆細胞は見つからない.
     
  • ミエロイド系細胞, T,Bリンパ球はつくれるが赤芽球/赤血球はつくれない前駆細胞が存在する.*11
     
    thymus-Tcell.jpg
    これらの知見によりミエロイド基本型モデルが提唱された.*2
     
  • 赤血球, B細胞, T細胞それぞれに分化する直前まで 食細胞(ミエロイド細胞)に分化する能力をもっている. ミエロイド系への分化能がエリスロイド系, T系, B系すべてへの分化経路に付随するモデル---ミエロイド基本型モデル myeloid-based model
     
  • ミエロイド系を血液細胞のプロトタイプとしてとらえミエロイド系細胞をつくることのできる状態を基軸として, 他の系列の細胞をつくるためのプログラムが進行するというコンセプト.
    古典的造血モデルとの違いをまとめると以下の2点.
     
    • (1) T細胞系列とB細胞系列は近縁ではない. 「リンパ球系列」という概念は系列間の真の類縁性を覆い隠し, 種々のデータ解釈に混乱を与える.
       
    • (2) ミエロイド系列はエリスロイド系列, T系列, B系列のすべてと関係が深い.
       
 
  • 胸腺にあるT前駆細胞は, Bリンパ球への分化能はすでに失っているが, Tリンパ球と食細胞の一種であるマクロファージには分化することができる.
    この結果は従来の古典的造血モデルが正しくないことの証拠である.
     
     

古典的造血モデル.

classical-model.jpg
  • 古典的造血モデルは, 最初にミエロイド系とエリスロイド系に共通する前駆細胞とリンパ球系に共通の前駆細胞に分岐する.
  • このモデルは実験結果によりもたらされたものではなく, 血液細胞は大きくミエロ-エリスロイド系とリンパ球系に分けられるという思い込みの概念によるもの.
     
    血液細胞は100年以上前より, 顕微鏡的形態分類がなされ, 赤血球, 血小板, 食細胞系細胞については前駆細胞から成熟細胞まで,核の所見や細胞質染色性などより詳細な分化段階を特定することが可能であり, まとめてミエロイド系細胞(骨髄の細胞の意味)と呼ばれた. 現在はエリスロイド系とミエロイド系は異なる別の用語として記載されるが, もともと同じグループとして扱われたため, いまでも両者は近縁と考える研究者も多い.
     
    他方, リンパ球系は細胞形態と抗原に特異的に反応する際立った特徴があるため, 「リンパ球系列」としてまとめられた.
     
    ミエロ-エリスロイド系とリンパ球系列という分類は形態にもとづき形成され, 分化経路についても「同じカテゴリー内の細胞は類縁関係にあり分化の経路も途中までは同じだ」と想定されミエロ-エリスロイド系とリンパ球系に分岐するモデルが教科書に定着してしまった.
     
    血液細胞を機能的に大別すると生体防御にかかわるT-B-ミエロイド系列と, それ以外の赤血球-血小板系列に分けられるはずであるが古典的モデルは歴史的にこの分け方をしてこなかった.
     
    古典的造血モデルでは説明のつかない血液学的現象がミエロイド基本型モデルで説明がつく.-->Mixed-lineage acute leukemia

T細胞とB細胞は抗原を特異的に認識する共通点をもつが, T細胞はキラー細胞的な性質が基本であり, B細胞は食細胞の一種といってよいほど食細胞的な性質を持っているなど, その本質的属性を考えると, 遠縁であることが理解できる.

B細胞は抗原レセプターに結合した異物を捕食するし, さらにマクロファージと同様にT細胞に対し抗原提示を行いT細胞を活性化する. 培養中にB細胞がマクロファージに変化するという報告は古くから数多く見られる*12 .
このようにB細胞とマクロファージの近縁性について従来からよく知られていたにも関わらず古典的造血モデルの「リンパ球系列」という概念が呪縛となっていたからと思われる.

樹状細胞についても古典モデルによる齟齬の例があげられる.樹状細胞では機能がマクロファージのもつ抗原提示機能に特化されており, ミエロイド系に含められるべき細胞である.
年T前駆細胞からつくられる樹状細胞があることが報告され*13, この時には古典的造血モデル以外の概念はなかったため, このT前駆細胞由来の樹状細胞は「リンパ球系樹状細胞」とよばれた. これはリンパ球系のミエロイド細胞と呼ぶに等しいことであり, 古典的造血モデルに沿っているようでいて, モデルと相容れない, 矛盾のかたまりのような表現である.

ミエロイド基本型モデルでは, 樹状細胞がT前駆細胞から生成することはなんの問題もない.

 
 

リンパ球造血 lymphopoiesis

文献 *14*15 大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学 横田貴史先生の論文, 82回日本血液学会講演から.

最早期リンパ球造血(マウスの知見です)

胎生期には誕生後に母体から離れて外界からの異物に対応するために必要な細胞が必要な時期に産生される.
胎生期には, リンパ球造血の第一波として, 卵黄嚢に由来するリンパ球産生細胞が造血幹細胞出現に先んじてリンパ球産生に寄与する.*16*17*18

最早期リンパ球造血は胎仔造血幹細胞に由来するリンパ球造血とは性質的に大きく異なっている.

  • マウス胎生早期Tリンパ球前駆細胞はすみやかに分化し, αβTリンパ球と胎仔形γδTリンパ球を産生するが胎生15日以降の前駆細胞は胎仔型γδTリンパ球を産生できず, 分化速度は遅い強い増殖力をもつ.

Bリンパ球造血では, 造血幹細胞を欠損する胎仔で, B-1リンパ球や脾臓辺縁帯B細胞を産生する前駆細胞が存在し, 誕生後の自然免疫構築に寄与していることが示されている. *19

 
 

造血幹細胞集団の不均一性とリンパ球系への分化能力

造血幹細胞集団は,分化能力に基づいて骨髄系優位型・リンパ系優位型・バランス型に大別されているが*20''本質的には機能的に多様な単細胞集団で構成される連続体であるという概念を数年前の総説で述べた*21.
この概念は,その後に発表された,造血幹細胞集団の不均一性に関する論文*22の主張と一致している.

その概念の中で,リンパ球への分化にやや傾いた“リンパ系優位型”造血幹細胞の性質の理解が,リンパ球初期分化を考える上で重要である。
リンパ球分化への傾きは,主に血球の初期分化に関与する転写因子の力関係で理解されてきたが,''実際の造血幹細胞内部で活動する調節機構はそれほど単純化できるものではない。
転写因子が織りなす複雑なネットワークを裏打ちするエピジェネティックな調節機構も重要である''.*23

 

細胞内小器官であるミトコンドリアが造血幹細胞にリンパ球系への分化能力を付与する機構をもつようである.

Prdm 16とmitofusin 2
Evi1/Mel1 ファミリーに属する転写因子であり,ヒト急性白血病の関連遺伝子として知られている転写因子Prdm16*24 は造血・神経系において幹細胞特異的に発現しており,造血幹細胞の維持に必須であることが示されていた*25*26

最近の報告で,Prdm16 によって発現誘導されるミトコンドリア機能調節分子mitofusin 2が,造血幹細胞にリンパ球系への分化能力を付与することが示されている*27.

Mitofusin 2 は,ミトコンドリアの融合や小胞体との接合誘導を介して細胞内のCa イオン濃度を調整し,転写因子Nfat(nuclear factor activated T-cell)の核移行を抑制することによって,造血幹細胞の遺伝子発現パターンをリンパ系優位型の方向に傾ける.このメカニズムには,活性酸素種の蓄積の抑制も関与すると推測される。 

獲得免疫系で働くリンパ球は,自然免疫系で働く好中球やマクロファージと比べて,エネルギー供給源としてミトコンドリアの呼吸鎖・電子伝達系への依存度が高いことが知られている*28. また,mitofusin 2 が関与するミトコンドリアの融合は,ミトコンドリア電子伝達系の機能を高め,T リンパ球のメモリー細胞への運命決定に重要な役割を果たしている*29.

同じような調節機構が,リンパ球初期分化段階にも共通して存在する可能性は高い。独自の遺伝情報を持ち,細胞の中でダイナミックに自己複製・融合・分裂を行うミトコンドリアが,造血幹細胞からリンパ球への初期分化においてどのように機能し,その運命決定にどのように影響するのか,興味が持たれる。

T リンパ球初期分化と胸腺移入細胞

骨髄中のMultipotent progenitors(MPPs) からlymphoid-primed multipotent progenitors(LMPPs) の中に,胸腺に移行してT 細胞の供給を担うETP 前駆細胞が存在する推測されるが,今後のさらなる研究が必要である

ヒト・マウスを含むほとんどの動物において,B リンパ球は胎生期には主に肝臓,生後は主に骨髄で造られる。その一方,T リンパ球は生涯を通して胸腺で造られる
胸腺には自己複製能力を持つ造血幹細胞が存在しないため,T リンパ球造血は,胸腺外からのT リンパ球への分化能力を備えた細胞の移入を必要とする。成人において,骨髄から胸腺に移行する細胞,すなわち「胸腺移入細胞」の帰属に関して多くの研究と議論がなされてきたが,いまだに決定的な答えは得られていない

この問題は,最近注目されているヒトのearly T-lymphocyteprogenitor(ETP)-ALL の細胞学的な起源と,分子遺伝学的な病因を追求する上で,極めて重要である。

ETPの細胞学的性質;

CD4・CD8 ダブルネガティブ集団の中で,最も未分化な細胞が含まれるCD44+, CD25−分画からckitの高発現を指標に分離された. しかし従来骨髄中のリンパ球系共通幹細胞の指標であったIL7R を発現しておらず,より造血幹細胞に近い未分化な細胞であると考えられた. ( 2003 年にAllman らによって,マウスの胸腺の解析で初めて提示されている)*30

Luc らはc-KIT-high ETPsを, Fms-like tyrosine kinase (Flt)の発現を指標にを細分画化した*31。c-KIThigh ETPsの約40%の細胞がFlt を発現しており,それらの細胞の分化能力を単細胞レベルで検討したところ,T 細胞だけでなくB細胞と骨髄球系細胞への分化能を有していた。一方これらの細胞は,赤芽球・巨核球への分化能力を持っておらず,分化能力として骨髄中で同定されていたリンパ球優位多能性前駆細胞(lymphoid-primed multipotent progenitors,LMPPs)と類似していた*32
さらに網羅的な遺伝子発現解析が行われ,c-KIT high, Flt3+ ETPs の遺伝子発現パターンもLMPPs と類似していること,ともに胸腺への移行に必須のケモカイン受容体であるCCR 9 の発現が上昇していることを示した。 

以上の結果は「胸腺移入細胞」であるETPs がLMPPsに近い細胞であることを示唆しているが,同一であるかどうかの考察には,さらなる慎重な解析が必要である。

 

LMPPs は骨髄中で比較的豊富に見出されるが,それと比較してマウス成獣胸腺中のETPs の数は極めて少ない

造血幹細胞からリンパ球系への初期分化において,Flt の発現はgradual な上昇を示し,どこでFlt Lo MPPs とFlt Hi LMPPs を区分するかで,かなり解析の結果に差を生じる*15。さらに先述したSatb1 のレポーターマウスを用いた解析では,骨髄中のLMPPs と比較して,胸腺ETPs のSATB1 発減量は明らかに低い。リンパ球初期分化関連遺伝子の発現レベルを見ても,ETPs はLMPPs と比較して未分化なパターンを示す.

 

マウスとヒトのリンパ球初期分化過程の比較

IL7など細胞表面抗原の発現様式の違いにより, リンパ球初期分化の制御機構に関するマウス研究から得られた情報をそのままヒトに当てはめるのは困難である.
IL7 はマウスのリンパ球分化において必須のサイトカインであり,そのレセプターの発現は未分化なリンパ球前駆細胞を解析する上で重要な指標となってきた.*33しかしヒトのリンパ球初期分化においてIL7 は必須ではなく,その受容体の発現もマウスと比較して信頼度の高いものではなかった.*34

 
early-lymphoid-differentiation-Human.jpg

ヒトの早期リンパ球前駆細胞のマーカーとして,IL7レセプターの代わりにCD10 が用いられてきた.*35

CD10 の発現様式は骨髄と臍帯血のリンパ球前駆細胞で大きく異なる. ヒト骨髄のCD34陽性分画にはCD10 弱陽性から強陽性まで幅広い段階の細胞が含まれている.
CD10 強陽性の細胞はB リンパ球系に分化決定している一方で,CD10 弱陽性の分画はB リンパ球の他に樹状細胞やマクロファージへの分化能力を持っていることが示されている.*36*37

Dickらは,ヒト造血前駆細胞を単一細胞で培養する方法を確立し,ヒト骨髄中の分化抗原陰性CD34陽性CD38 陰性の分画から,CD90/Thy1 弱陽性Flt 陽性CD45RA 陽性CD10 陽性細胞を分離して,分化能力を解析している.*38
この前駆細胞は,マウスのLMPPs・ELPsと同様,培養系においてB・T・NK リンパ球,樹状細胞,マクロファージに分化するが,赤芽球系への分化能力を消失していた。

これらの知見を総合すると,マウスと同様,ヒトのリンパ球初期分化過程においても,リンパ球系と骨髄球・単球系の分岐よりも先行して,赤芽球・巨核球系への分岐が起こると考えられる

Crooksらは,CD62L/L-selectin の発現を指標にして,CD10 を発現するより前の,未分化リンパ球前駆細胞の探索を行いヒト骨髄中の分化抗原陰性CD34 陽性CD10 陰性分画中に存在するCD62L陽性の細胞が,CD34 陽性CD10 陽性細胞よりも高いリンパ球への分化能力を有し,単球・マクロファージと樹状細胞への分化能力も持つ一方,赤芽球系への能力を消失していることを見出した*39

遺伝子発現プロファイリングにおいても,骨髄中のCD34+CD10−CD62L+前駆細胞は,造血幹細胞とCD34+CD10+前駆細胞に位置していた。さらに興味深いことに, これらのCD62L +前駆細胞は,胸腺への移入において重要な役割を担う分子PSGL-1 やCCR7 を高発現していた。 

マウスの骨髄において,CD62L/L-selectin を発現する前駆細胞は,T リンパ球を産生する能力が高く,かつ移植実験で効率よく胸腺に移行することが示されている.*40

 

ヒト胸腺内で検出されるCD34 陽性CD1a 陰性Tリンパ球前駆細胞は,マウスETPs に相当すると推測されているが,CD62L を高発現していることがわかっている。

これらの状況証拠からは,ヒトにおいてETPs へと移行する前駆細胞が,骨髄中の分化抗原陰性CD34 陽性CD10 陰性CD62L 陽性の分画に存在する可能性を示唆している

骨髄が原発と考えられるETP-ALL の難治症例を臨床の現場でしばしば経験するが,未分化抗原のみならず骨髄球系抗原を発現していることも多く,治療方法の選択に悩まされる。腫瘍細胞の細胞学的な性質について,正常細胞との比較の観点から解析することが,今後必要になると考える。

 

Flt3

Flt3のページを閲覧する--->FLT3

CD24:

CD24または熱安定性抗原(HSA)CD24として知られるシグナル伝達物質 CD24は、ヒトではCD24遺伝子によってコードされる.*41この遺伝子がコードするタンパク質は細胞接着因子, sialoglycoproteinで成熟顆粒球, B細胞に発現しておりこれらの細胞の生育や分化シグナルを調節している.


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Last-modified: 2021-01-14 (木) 13:09:35 (42d)