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Neurotrophic tyrosine kinase receptors

NTKRs-Ligands.jpg

受容体タンパク質は3種類; TrkA, TrkB, TrkC. 別名が多くて混乱してしまう.*1

トロポミオシン受容体キナーゼA(TrkA)

別名

  • 高親和性神経成長因子受容体(high affinity nerve growth factor receptor)
  • 神経栄養性チロシンキナーゼ受容体1型(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1)
  • TRK1変換チロシンキナーゼタンパク質(TRK1-transforming tyrosine kinase protein)
  • コードする遺伝子はNTRK1
  • リガンドは, 神経成長因子(NGF)のみ.

トロポミオシン受容体キナーゼB(TrkB)

別名

  • チロシン受容体キナーゼB(tyrosine receptor kinase B)
  • BDNF/NT-3成長因子受容体 (脳由来神経栄養因子:brain-derived neurotrophic factor (BDNF)/NT-3 growth factors receptor)
  • 神経栄養性チロシンキナーゼ受容体2型(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2)
  • コードする遺伝子はNTRK2
  • リガンドは脳由来神経栄養因子(BDNF), NT-4およびNT-3

トロポミオシン受容体キナーゼC(TrkC)

別名

  • NT-3成長因子受容体(NT-3 growth factor receptor)
  • 神経栄養性チロシンキナーゼ受容体3型(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 3)
  • TrkCチロシンキナーゼ(TrkC tyrosine kinase)
  • ヒトではNTRK3 遺伝子によってコードされる
  • リガンドは, NT3のみ.

Neurotrophin ニューロトロフィン

  • ニューロトロフィンは, ニューロンの生存, 発達, 機能を誘導するタンパク質ファミリーである.一般的に構造的に関連する4つの因子:神経成長因子(NGF), 脳由来神経栄養因子(BDNF), ニューロトロフィン-3(NT-3), ニューロトロフィン-4(NT-4)をいう*2.
  • これらタンパク質は, 成長因子のクラスに属し, 神経栄養因子として知られている. 神経栄養因子は、標的組織から分泌され、関連するニューロンがプログラム細胞死を開始するのを防ぐことにより作用する.ニューロトロフィンは, 前駆細胞の分化も誘導し, ニューロンを形成するほか, 特定の細胞にシグナルを送り,生存, 分化, 成長をうながす*3
  • Trksはこれらニューロトロフィンの作用を受容体として伝達している.

NTKR 構造と機能

  • すべてのTRK受容体は 細胞外リガンド結合ドメイン(extracellular ligand-binding domain), 膜貫通部 (transmembrane region) と 細胞内三リン酸化アデノシン結合ドメイン(intracellular adenosine triphosphate-binding domain) からなる. 2-6
  • TRK受容体はリガンドであるneurotropinが受容体の細胞外ドメインに結合すると活性化される.
  • リガンドであるneurotropinは各受容体ごとに特異的に決まっており, NGF(nerve growth factor)はTRKAを活性化し, brain-derived neurotrophicgrowth factor (BDNF)とneurotrophin 4/5 はTRKBを活性化する. neurotrophin3はTRKCに結合して活性化する.
  • リガンド-受容体の結合によりreceptorはホモ二量体形成をおこし, キナーゼドメインが活性化される. 次いで, 中枢および末梢神経系の発達と機能において極めて重要な役割を果たす下流のシグナル経路が活性化される.

Trksをコードする遺伝子

NTKR-chromosomeNeu.jpg

これらの遺伝子は正常ヒト細胞の生存, 増殖, 分化に重要な役割をはたす, 受容体チロシンキナーゼをコードする.*4
タンパク質は正常の中枢および末梢神経組織と平滑筋に発現している. *5*6
neurotorophinが細胞外ドメインに結合すると, 受容体の生理的活性化により二量化dimerizationとリン酸化が起こる. 続いて, より下流のシグナル経路- phospholipaseC, RAS/MAPK/ERKおよびPI3Kカスケードが活性化される.*4 *7 *8

 

NTKR1(Neurotrophic tyrosine kinase receptor type1, 局在 1q23.1 )

  • 1番染色体, 1q21-22に局在し, 25kb にわたって17エクソン(NCBIでは19 exons)から成る. exon9はalternative spliceがおこる.
  • この染色体は1982年に大腸癌で発見された. コードするタンパク質は膜結合受容体で, neurotrophinの結合によりリン酸化をうけ, 次いでMAPKパスウェイをリン酸化する. TRKAタンパク質は細胞分化を促進し, 感覚神経のサブタイプを決定し, 疼痛 体温調節に関与していると考えられている.*9*10
  • この遺伝子の変異は congenital insensitivity to pain, anhidrosis, self-mutilating behaviour, cognitive disability および癌と関連している.

NTRK2

9q21.33に局在し, 24エクソンからなる.3 4 コードするTRKBは, 神経細胞の生存, 増殖, 移動, 分化, シナプス形成, 可塑性をコントロールすることで, 中枢神経および末梢神経の発生や成熟に関与している. NTRK2は学習, 記憶, 運動, 感情, 食欲体重コントロールに関係し*11, その変異は, 肥満, mood disordersをきたすとされる.

NTRK3

15q25.3に位置し, コードするTRKCは細胞分化や固有受容ニューロンの発達に重要である. 受容体のTRKCは海馬, 大脳皮質, 小脳顆粒層に存在している. 5

機能としては自己受容器感覚(proprioception), 運動制御や身体的自己意識に関わる.

 

TRK familyとがん

TRK familyの変異

卵巣癌, 結腸直腸癌, 悪性黒色腫, 肺癌などでTRK family geneの変異が報告されている.

  • 現状では, NTRK1のin-frame欠損(ΔTRKA)が急性骨髄性白血病(AML)発がんに関与することがわかっており, またNTRK1のsplice variant(TRKAIII)が機能的にneuroblastomaの発がんに関与しているとされている.
  • ΔTRKAは, 細胞外ドメインの75アミノ酸を欠いており, 膜貫通ドメインに接する4つの糖化サイトglycosylation siteが除かれている. ΔTRKAはfibroblast, 上皮細胞の両者を転換transformすることが知られている. *12
  • TRKAIIIのsplice variant(neuroblastoma cell lineで認められる)は, exon6, 7, 9を失っており, これはIg-like C2-type I(IG-C2)多数の糖化サイトを喪失していることになる.*13

TRK family oncogenic fusions: 発がんを誘発するTRK familyの融合遺伝子


*1  Martin-Zanca D, et al. A human oncogene formed by the fusion of truncated tropomyosin and protein tyrosine kinase sequences Nature.1986; 319(6056): 743-8. PMID 2869410
*2  Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 8: Atypical Neurotransmitters". In Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw?-Hill Medical. pp. 199, 215. ISBN 9780071481274.
*3  Allen SJ, Dawbarn D. Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors. Clinical Science. 2006; 110(2): 175-91.PMID 16411894.
*4  Vaishnavi A, et al. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):25-34.PMID:25527197
*5  Donovan MJ, et al. Neurotrophin and neurotrophin receptors in vascular smooth muscle cells. Regulation of expression in response to injury. Am J Pathol 1995;147:309-24.
*6  Holtzman DM, et al. TrkA expression in the CNS: evidence for the existence of several novel NGF-responsive CNS neurons. J Neurosci 1995;15:1567-76.
*7  Kheder ES, et al. Emerging targeted therapy for tumors with NTRK fusion proteins. Clin Cancer Res 2018;24:5807-14.
*8  Cocco E, et al. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:731-47.
*9  犬童康弘 先天性無痛無汗症の分子病態からみた神経成長因子と痛みの生理学 : 内感覚と交感神経と情動の関係 脳と発達 2015. 47(3): 173-180
*10  Loewenthal N, et al. Nerve growth factor-tyrosine kinase A pathway is involved in thermoregulation and adaptation to stress: studies on patients with hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV. Pediatr Res. 2005 Apr;57(4):587-90.PMID:15695606
*11  野藤 悠 ほか 脳由来神経栄養因子(BDNF)の役割と運動の影響 The role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and the effects of exercise 健康科学 2009; 31: 49-59
*12  Drilon A, et al. A next-generation TRK kinase inhibitor overcomes acquired resistance to prior TRK kinase inhibition in patients with TRK fusion-positive solid tumors. Cancer Discov 2017;7:963-72.
*13  Tacconelli A ,et al. TrkA alternative splicing: a regulated tumor-promoting switch in human neuroblastoma . Cancer Cell 2004 ; 6 : 347 - 60 .

添付ファイル: fileNTKR-chromosomeNeu.jpg 5件 [詳細] fileNTKRsonChromosome.jpg 23件 [詳細] fileNTKRs-Ligands.jpg 25件 [詳細]

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Last-modified: 2019-11-07 (木) 14:03:32 (14d)