chromatin remodeling factor クロマチンリモデリング因子
SMARCB1(INI1)-deficient pleural sarcoma

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Case presentation 気胸で発症したSMARCA4-deficient thoracic sarcomaの1例

IWT case 49 year-old male

X年9月右自然気胸で胸腔鏡下ブラ切除術時, 胸膜の腫瘤を同時に切除する. plasmacytoid または rabdoid cellのびまん性増殖を示す腫瘍.
軽鎖がわずかに陽性となり, 最初 plasmacytomaとDxされたが他のmyeloma marker陰性, light chain PCRはnon-clonalパターンであった.追加の免染で, vimentin, CD99(MIC2)陽性、CD34, BCL2がごく一部に陽性など分化不明の肉腫.
5ヵ月後右主気管支を圧迫しほとんど閉塞する巨大な腫瘍を認めた. 他院で緊急放射線療法および化学療法を行うが効果なし. 腫瘍切除+右肺上葉切除をおこない肉眼的には腫瘍は完全切除できた. 病理診断は非典型的であるが malignant SFT. 当院に再入院, radiation therapyをおこなう. 効果乏しく, 腫瘍は進行し呼吸不全で永眠される.

pneumothoraxCT.jpg(59.1KB)preCT3-8-13.jpg(36.8KB)operation01.jpg(69.8KB)Op-pleura.jpg(63.0KB)
CT pneumothorax縦隔腫瘤なし.術中胸腔鏡写真摘出標本
 
 

壁側胸膜腫瘤切除標本 病理組織所見

pleuratumor01.jpg(107.4KB)pleuratumor02.jpg(127.9KB)Kob-TS0002.jpg(407.0KB)Kob-TS04.jpg(151.8KB)
pleura tumor loupe像pleura tumor x400:pleura tumor x200:pleura tumor x200:

部分的に細胞接着性が低く疎な組織像を呈する.

rhabdoid cellsが密に増殖する組織像. 核は類円形vesicularで, 中心性の大型核小体を1個もつ. 細胞質は好酸性.
球状の封入体様にみえる構造が出現し, 核偏在や核を圧排し, 三日月/半月状の核がみられている. mitosisが散在. 形質細胞が少数混在して認められる.

少量の線維性組織を間質に類円形/多稜形のvesicularな核と好酸性, 淡明な細胞質をもつ類上皮様の中〜大型の細胞が集簇, 増殖している.mitosisが多い. 辺縁にはrhabdoid cellsのchohesiveな増殖が認められる.

間質の線維組織が多く, 硝子化やmyxomatous changeが認められる. 二核の大型巨細胞が散在している. 細胞の多型は高度ではない印象.

 
ope-CD34.jpg(119.8KB)spindle-CD34.jpg(193.7KB)ope-CD99.jpg(133.8KB)ope-vim.jpg(123.9KB)
CD34CD34-spindle cellsCD99(MIC2)Vimentin
ope-EMA01.jpg(100.0KB)ope-BCL2.jpg(76.0KB)CK(AE1/3)は陰性. MIB-1は>90%

Vimentin, CD99(MIC2)はびまん性に陽性を示す. CD34はfocalに陽性. 異型 spindle cellにも陽性を呈する. EMAは少数の陽性細胞あり. BCL2はリンパ球に陽性. 腫瘍細胞はほぼ陰性. 淡く染まる細胞がごく少数ある. CK(AE1/3)は陰性. p53はびまん性, 80%に陽性. (photo準備中). MIB-1 LIは>90%.

 
BRG1-pleura01.jpg(130.3KB)BRG1-pleura02.jpg(147.3KB)INI1-SMARCAB1.jpg(198.6KB)p53-pleura.jpg(181.4KB)
BRG1(SMARCA4)BRG1(SMARCA4)INI1(SMARCAB1)p53

BRG1は核染色性が消失. internal controlの血管内皮や炎症細胞は核に陽性となる. INI1(SNF5/SMARCAB1)はびまん性に陽性. p53が多くの腫瘍細胞に陽性となる.

 
 
postCT4-2-19.jpg

胸腔鏡下ブラ切除術5ヵ月後, 縦隔腫瘤で再発. 他院で腫瘍切除+右肺上葉切除を施行. 肉眼的には腫瘍は完全に切除できた.

病理診断は, 非典型的所見ながらmalignant solitary fibrous tumorとされた.(剖検時点ではSMARCA4-DTSの疾患概念はなく, 知見も得られていなかった.)

 

初診から11ヵ月, 胸部つかえ感出現. CTで気管分岐部から横隔膜食道裂孔を通り, 腹腔内へ進展, 食道および大動脈を囲繞する巨大な腫瘍が再発した. 他院での抗がん剤感受性テストの結果より, CDDP+5FUによる化学療法がおこなわれたが効果乏しく全身状態悪化. 呼吸不全が進行し初診より約1年の経過で永眠された.

recurrence01.jpg recurrence02.jpg

 
 

Autopsy findings: macro

auto-macro01.jpg(94.1KB)auto-macro02.jpg(102.8KB)tumor-cut01.jpg(86.5KB)

SMARCA4(BRG-1)-deficient thoracic sarcoma

2015年 Le Loarer Fらにより分類不能肉腫のRNA-seqから 新しい疾患群, SMARCA4-deficient thoracic sarcomaとして19例がまとめられ, Nature Geneticsに臨床病理像や遺伝子の変異所見が報告された.*1

臨床像

Le Loarerらの報告した最初の症例*1

  • 全19例が胸腔に発症.縦隔(n=13), 胸膜(n=5), 肺(n=1). 大型圧排性の腫瘤で中央値13cm, (3.5-21cm). 縦隔, 胸膜腫瘤は通常近傍の肺, 肺尖=5, 肺門=4, および胸壁=10に浸潤している.
     
  • 最も罹患数の多い年齢は 30-35歳 中央値41歳(28-72歳). 男性優位. n=16/19 で喫煙者 n=17/19に多かった.
    若年者におこる顕著なリンパ節病変と 侵襲性胸部病変は悪性リンパ腫, NUT midline carcinoma(carcinoma with BRD3-NUTM1/ BRD4-NUTM1 fusion)を臨床的に疑わせる.
     
  • 化学療法には抵抗性で局所で早急に増大する.外科的切除を2例におこないマクロで断端陰性であったが1か月以内に再発した. Median OSは 7ヵ月.( 1-20ヵ月). 1例を除き局所腫瘤で死亡(n=17/18).
     

日本の12症例(国立がんセンター症例)*2

  • 27 - 82歳(中央値39歳), 男性11/ 女性1.
     
  • 11/12例が肺にemphysema, bullaeを有していた. primary siteは, 胸壁=1, 胸部傍脊椎=2, 肺=4例で, 同時に後腹膜(1), 腹腔内(1), 縦隔に進展(1), 肺のみ(1). 縦隔=4,同時に骨盤腔まで進展(1). 腋窩=1.
     
  • 転移が, 胸膜(1例), リンパ節(5), 肝(4), 肺(3), 骨(3), 副腎(2), 胃(2), 皮下(1), 卵巣(1)に認められた.

Sauter JL et al. (Mayo clinic他の12例)*3

  • 44-76歳(中央値59歳) 男性9: 女性3
     
  • 症状は呼吸困難, 胸痛, 胸水, 嘔吐, 倦怠感, 体重減少. この他, 各々1例に腸骨転移による下肢痛と脱力, 脳転移によるてんかん症状がみられた.
     
  • 腫瘍の部位は, 縦隔=7(58%), 肺=3(25%), 胸膜=2(17%). 初発時に転移+; 副腎, 脳, 肺門リンパ節. 1例は経過中(1ヵ月)に広範な転移(リンパ節, 副腎, 心膜, 肺, 骨, 脳)をきたした. 

Perret R, et al(2019 Am J Surg Pathol)*4フランスの30症例

  • 28 - 90歳(中央値48歳). 男性27/女性3 (9:1)喫煙者が多い(87%).
     
  • 縦隔=13例, 胸膜=5例(うち2例は多発), 肺=2例. 複数臓器に発症=10例= 縦隔と肺=2, 縦隔と肺門= 4, 縦隔と胸膜と肺=1, 肺と胸膜=3.
     
  • 大きな浸潤性腫瘤で隣接する臓器を圧排している. 画像ではリンパ腫, NUT midline carcinoma, 胚細胞腫瘍が疑われた.
     
  • 転移が77%の症例に認められている. リンパ節>骨>副腎>肝>消化管>中枢神経>腎
     
  • OS 中央値は7ヵ月と予後不良.
SMARCA4-mutations.jpg

SMARCA4

SMARCA4:SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4.
GeneID:6597 (NM 003072) 局在 19p13.2, 19 NC_000019.10 (10960997..11062277). 40エクソン.

rhaboid featureはBAF complexの不活化を反映する形態学的特徴であるとする報告を前提とし. *5 *6.*7*8*918例のrhabdoid cellからなるSMARCB1(SNF5/INI1)が保たれている分類不能肉腫のmRNAシークエンスをスクリーニグ.

最終的にSMARCA4変異を示す19例を解析しnonsense mutation(n = 10), frame shift (n=6), missense (n=2)を検出, およびsplice site(n=1)が認められた. (右図)*1

SMARCA4以外の遺伝子異常では, TP53変異が反復性に認められるのみであった.

日本(国立がんセンター)の12症例の遺伝子解析では, 5例の解析が可能であった. D543fs(1629delC), L553fs(1658del19), E700X(G2098T), H799fs(2396delA), Q1012X(C3034T),を検出した. *2

SMARCA4変異にHOT SPOTは認められないようである.

phenotype: 免疫染色の所見.

文献; Or(Le Loarer, et al*1), J(Japanese cases*2), F(French cases*4), A(American-Mayo,etc cases*3)

診断に必須と考えられる免染結果

  • 微小な生検組織での診断ではSMARCA4, SMARCA2両者の消失とSOX2がびまん性に染色(核に陽性)されることが有用. Or, J, F, A
  • SMARCA4(BRG-1);消失Or, J, F, Aあるいはびまん性に発現が減少している.J
  • SOX2?: 核にびまん性, 強陽性を示す(96%). SMARCA4欠失肺癌症例では陰性Or. SMARCA4-loss caseの4例に, びまん性に強陽性.SMARCA4が保たれているsarcomaでは全例陰性A. 陽性が85%, ±が11%F.

その他陽性を示す抗体

  • Vimentin:陽性(7/7)J
  • CD34(67%):腫瘍細胞の多くが陽性となる. CD34陽性; 3/5例(60%)A. 52%が+, 11%が±F
  • SALL4:一部の症例(33%)に, focalに染まる.Or. 9%が陽性, 24%が±F.
  • MIC2(CD99):3/6例で陽性J.40%(6/15)に陽性F.
  • p53: 7/10症例に強くびまん性(>90%の細胞)陽性.J
  • SMARCAB1(INI1); 保持されており欠損はなく核陽性.Or, J, F, A
  • CK(AE1/3, etc), EMAなどの上皮マーカ; ほとんど(97%)が CK(AE1/3), EMA, のうちどちらか1つの上皮マーカをを発現する. 通常一部の細胞に陽性となるOr. CK(AE1/3)は少数の細胞に陽性 10(83%). びまん性の発現はどの症例にもみられなかった.A. CAM5.2(1/1), CK7(1/3), EMA(8/10)に陽性J.CK,EMAは22%が+, 各々32%,59%が±, CK7(1/7), F
  • SMARCB1(INI1, SNF2): 発現は保たれている.
  • calretinin (7%.1/14)F
  • TTF1, p63: 1例に染まる. TTF-1; 1例のみ弱陽性J. この例はCKは陰性A TTF1は4%に±, p63は5%に±F.
  • Synaptophysin (1/4). 18%(3/17)F
  • claudin4 11%に±F.

陰性所見の免疫染色

  • p40, NUTは全例陰性F, A, J. Desmin, NUT, S-100は陰性.
  • DNA mismatch repair proten: PMS2, MSH6は保持されている. 消失なし.
  • CK20(0/3), 34βE12(0/1), p40 or p63(0/5), napsinA(0/3), HNF4α(0/5), NUT(0/4), CD45(0/7), ALK/p80(0/3), CD20(0/4), CD79a(0/4), CD3(0/4), CD5(0/3), TdT(0/1), CD30(0/6), CD31(0/4), ERG(0/2), S100(0/10), HMB45(0/2), MelanA(0/1), NKX2.2(0/8), chromograninA(0/3), CD56(0/2), PLAP(0/3), C-KIT(0/6), hCG(0/2), alpha-fetoprotein(0/2), OCT3(0/7), MUC480/2), SMA(0/4), HHF35(0/2), desmin(0/7), myogenin(0/4).以上J
  • CD5(0/16), CK5/6(0/17),CD45(0/18),chromograninA(0/17), PLAP(0/10), CD117(0/16), WT1(0/6), Desmin(0/23), Myogenin(0/23), CD56(0/16)F

*1  Le Loarer F, et al. SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas. Nat Genet. 2015 Oct;47(10):1200-5. doi: 10.1038/ng.3399. Epub 2015 Sep 7.
*2  Yoshida A, et al Clinicopathological and molecular characterization of SMARCA4-deficient thoracic sarcomas with comparison to potentially related entities. Mod Pathol. 2017 Jun;30(6):797-809. doi: 10.1038/modpathol.2017.11. Epub 2017 Mar 3.
*3  Sauter JL, et al.SMARCA4-deficient thoracic sarcoma: a distinctive clinicopathological entity with undifferentiated rhabdoid morphology and aggressive behavior.Mod Pathol. 2017 Oct;30(10):1422-1432. doi: 10.1038/modpathol.2017.61. Epub 2017 Jun 23.
*4  Perret R, et al. SMARCA4-deficient Thoracic Sarcomas: Clinicopathologic Study of 30 Cases With an Emphasis on Their Nosology and Differential Diagnoses. Am J Surg Pathol. 2019 Apr;43(4):455-465. doi: 10.1097/PAS.0000000000001188.
*5  Versteege, I. et al. Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer. Nature 1998: 394, 203-206 .
*6  Witkowski, L. et al. Familial rhabdoid tumour ‘avant la lettre’-from pathology review to exome sequencing and back again. J. Pathol. 2013: 231, 35-43
*7  Hasselblatt, M. et al. Nonsense mutation and inactivation of SMARCA4 (BRG1) in an atypical teratoid/rhabdoid tumor showing retained SMARCB1 (INI1) expression. Am. J. Surg. Pathol. 2011: 35, 933-935.
*8  Guillou, L., Wadden, C., Coindre, J.M., Krausz, T. & Fletcher, C.D. “Proximal-type” epithelioid sarcoma, a distinctive aggressive neoplasm showing rhabdoid features. Clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study of a series. Am. J. Surg. Pathol. 1997: 21, 130-146.
*9  Varela, I. et al. Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma. Nature 2011: 469, 539-542.

添付ファイル: fileBRG1-pleura02_s.jpg 52件 [詳細] fileBRG1-pleura02.jpg 128件 [詳細] filep53-pleura_s.jpg 50件 [詳細] filep53-pleura.jpg 133件 [詳細] fileINI1-SMARCAB1_s.jpg 54件 [詳細] fileINI1-SMARCAB1.jpg 115件 [詳細] fileBRG1-pleura01_s.jpg 51件 [詳細] fileBRG1-pleura01.jpg 121件 [詳細] fileope-BCL2_s.jpg 51件 [詳細] fileope-BCL2.jpg 108件 [詳細] fileope-vim_s.jpg 37件 [詳細] fileopevim_s.jpg 26件 [詳細] fileope-vim.jpg 78件 [詳細] filespindle-CD34_s.jpg 34件 [詳細] filespindle-CD34.jpg 92件 [詳細] fileope-EMA01_s.jpg 28件 [詳細] fileope-EMA01.jpg 96件 [詳細] fileope-CD99_s.jpg 25件 [詳細] fileope-CD99.jpg 86件 [詳細] fileope-CD34_s.jpg 24件 [詳細] fileope-CD34.jpg 101件 [詳細] filetumor-cut01_s.jpg 26件 [詳細] filetumor-cut01.jpg 86件 [詳細] fileauto-macro02_s.jpg 27件 [詳細] fileauto-macro02.jpg 87件 [詳細] fileauto-macro01_s.jpg 23件 [詳細] fileauto-macro01.jpg 89件 [詳細] filerecurrence02.jpg 97件 [詳細] filerecurrence01.jpg 78件 [詳細] fileKob-TS04_s.jpg 28件 [詳細] fileKob-TS04.jpg 112件 [詳細] fileKob-TS0002_s.jpg 23件 [詳細] fileKob-TS0002.jpg 144件 [詳細] fileSMARCA4-mutations.jpg 129件 [詳細] filepleuratumor02_s.jpg 27件 [詳細] filepleuratumor02.jpg 109件 [詳細] filepleuratumor01_s.jpg 31件 [詳細] filepleuratumor01.jpg 95件 [詳細] fileOp-pleura_s.jpg 28件 [詳細] fileOp-pleura.jpg 103件 [詳細] fileoperation01_s.jpg 26件 [詳細] fileoperation01.jpg 90件 [詳細] filepostCT4-2-19.jpg 104件 [詳細] filepreCT3-8-13_s.jpg 30件 [詳細] filepostCT4-2-19_s.jpg 31件 [詳細] filepreCT3-8-13.jpg 92件 [詳細] filepneumothoraxCT_s.jpg 27件 [詳細] filepneumothoraxCT.jpg 102件 [詳細]

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Last-modified: 2020-06-29 (月) 06:58:59 (152d)